Иванов-Петров Александр (ivanov_petrov) wrote,
Иванов-Петров Александр
ivanov_petrov

Categories:

Отказ мозга

http://gutta-honey.livejournal.com/183031.html
"Сама идея, что шизофрения связана с изменениями в мозге очень не нова. Об этом писалось еще в 19 веке. Однако в то время основным инструментом изучения были посмертные вскрытия и достаточно долгое время в мозгу больных ничего особенного и отличительного от всех других "мозговых" болезней не находили. Но с приходом в медицинскую практику томографии было все-таки подтверждено, что изменения мозга имеют место при данном расстройстве.

Было выявлено, что люди, больные шизофренией теряют объем коры головного мозга. Процесс потери коры начинается иногда еще до начала клинических симптомов. Он присутствует даже тогда, когда человек не получает лечения от шизофрении ( нейролептики). За пять лет болезни больной может потерять до 25 % объема коры в некоторых зонах мозга. Процесс обычно начинается в теменной доли и расползается дальше по мозгу. Чем быстрее уменьшается объем коры, тем быстрее наступает эмоционально-волевой дефект. Человеку все становится безразлично и ни к чему нет желания -то самое, что называют "овощ".

У меня есть небольшая плохая новость. Мы постоянно теряем нервные клетки. Это фактически естественный процесс и он идет достаточно медленно, но у больных шизофренией этот процесс ускоряется. Так, например в норме подростки теряют 1% коры в год, а при шизофрении 5%, взрослые мужчины теряют 0,9% коры в год, больные 3%. Вообще в юношеском возрасте весьма часта злокачественная форма шизофрении, где уже за год можно потерять все, что можно, да и уже после первого приступа этот процесс бывает виден невооруженным глазом.

Кроме уменьшения объема коры было так же обнаружено увеличение боковых желудочков мозга. Они увеличены не из-за того, что там много воды, а из-за того, что мозговые структуры, которые лежат в стенках уменьшены в размерах. И это наблюдается с рождения.

У людей с шизофренией еще до развития болезни и еще до применения лекарств отмечались когнитивные ( познавательные) проблемы - в том числе страдает обработка информации и языковая память. Все эти симптомы углублялись с развитием болезни. кроме всего прочего у них снижена ( тоже еще до болезни) функция лобной коры, которая отвечает за критику ( т.е правильное восприятие себя, своих поступков, сравнения их с нормами общества) планирование и прогнозирование деятельности.

Почему это происходит с мозгом на самом деле никто не знает достоверно. Существует 3 теории, которые имеют под собой достаточно веские основания.

1. Нарушение развития мозга. Предполагается, что уже внутриутробно, что-то идет не так. Например у больных шизофренией есть некоторые проблемы с очень важными для развития мозга веществами- с тем же самым рилином, который должен регулировать процесс перемещения клеток в процессе развития мозга. В итоге клетки не доходят до тех мест куда следует, образуют между собой неправильные и редкие связи. Существует еще множество описанных механизмов такого же плана, которые говорят, что некий врожденный дефект вызывает болезнь.

2. Нейродегенерация - усиленное разрушение клеток. Здесь рассматриваются случаи, когда некие причины, в том числе и различные нарушения обмена веществ вызывают их преждевременную гибель.

3. Иммунная теория. Самая новая и многообещающая. Считается, что эта болезнь результат воспалительных процессов в мозге. почему они возникают сказать сейчас достоверно сложно - может это организм сам себе устраивает ( аутоиммуное заболевание) или это результат какой-то инфекции ( например есть такие факты, что перенесенный матерью грипп во время беременности повышает риск развития заболевания). Однако у больных шизофренией обнаруживаются различные воспалительные вещества в мозге, которые могут быть весьма агрессивны к окружающим клеткам.

Никто не утверждает, что нейролептики при шизофрении панацея. В какой-то мере сейчас с ними очевидная ситуация, что возможно большей пользы чем мы имеем сейчас мы из них уже не выжмем. Можно повышать профиль безопасности лекарства, но радикально нейролептики вопрос не решают. Нужны какие-то новые идей и и открытия в области шизофрении, новый прорыв в понимании заболевания. Очень многообещающе звучит последняя иммунная теория. Однако на настоящий момент нейролептики это все, что у нас есть. Эти лекарства позволяют больным длительное время жить в обществе, а не пребывать в стенах психиатрической больницы. Напомню, что еще всего менее 100 лет назад психическая болезнь была приговором и лечение сводилось только к содержанию больных в лечебницах. Сейчас только малая доля пациентов находится в больницах и именно благодаря нейролептикам такое возможно. Фактически на практике, и это вам любой доктор-психиатр скажет, именно отсутствие лечения и приводит к более быстрому превращению в овощ. Разрушение мозга... он разрушается болезнью и без нейролептиков и у некоторых людей это происходит весьма быстро."

www.schizophrenia.com/schizpictures.html
www.loni.ucla.edu/


Депрессия
http://gutta-honey.livejournal.com/103977.html
статья-обзор про причины депрессии из CNS spectrum (v 13, №6, p.502-509)

"Депрессия распространенное и подтачивающее здоровье расстройство, для которого существующее в настоящее время лечение не является адекватным. Патогенез депрессии не до конца понят. На ряду со значительной степенью выхода на инвалидность, депрессия так же ассоциируется с увеличенным риском смертности, частично связанной с сердечно-сосудистой патологией. Современные антидепрессанты, нацеленные на моноамины, вызывают ремиссию только у 30% пациентов. Часть проблемы заключается в том, что патопсихология депрессии не объяснена и лечение основано на эмпирических данных, а не на понятном механизме действия. Остается не ясным, как эти лекарства действительно работают, начиная с их способности вызывать увеличение концентрации моноаминов в синапсе немедленно и отсроченном на 2-4 клиническом эффекте. Задача статьи проследить взгляды на роль воспаления при депрессии, предложить модель, как воспалительные явления влияют на развитие заболевания.

Иммунологическое повреждение при депрессии было описано более 2-х десятилетий назад и современная теория подтверждает, что воспалительные явления играют роль при ее развитии. Наша иммунная система имеет врожденную особенность отвечать на повреждение Т- хелперами (Тх) 1 и 2 типа. При Тх1-ответе активируются макрофаги благодаря секреции про-воспалительных медиаторов, таких как интерферон гамма , фактор некроза опухолей (TNF) и интерлейкины 1и 2 (IL-1 и 2). Тх2-ответ характеризуется продукцией антител и анти-воспалительных медиаторов., IL- 4,- 5 и -10, которые подавляют Тх1-ответ. Сбалансированность этих ответов обеспечивает сохранность организма, не дает этим процессам перерасти в неуправляемые реакции. Неоднократно было показано, что пациенты с депрессией имеет в крови повышенный IL-1,- 2, -6, TNF и C- реактивный белок. У них так же повышено соотношение интерферона гамма к IL-4, которое при назначении антидепрессантов значительно снижается ( приходит к норме). Многочисленные исследования показали, что снижение Тх медиаторов при применении антидепрессантов может объяснять их действие при депрессии за счет снижения интенсивности воспалительных явлений. Исследователи нашли, что высокий уровень фактора некроза опухолей по сравнению с нормой может обуславливать низкую эффективность антидепрессанта эксциталопрама. Одно из исследований показало, что повышенные показатели воспаления ( С-реактивный белок и повышенная способность лейкоцитов к выработке IL-1) предрасполагает к развитию депрессии в позднем возрасте у лиц без предшествующей в анамнезе депрессии, что предполагает участие предшествующего воспаления в развитии депрессии. В целом, воспалительные медиаторы повышаются во время депрессии и баланс Тх1 : Тх2 нарушается, это и может играть роль при развитии депрессии и обуславливать плохой ответ на лечение антидепрессантами.

Важно не забывать, что иммунная система на периферии ( кровь) и в ЦНС действуют параллельно. У грызунов в эксперименте повышение воспалительных медиаторов на периферии повышает их уровень и в мозге. Так перепроизводство интерлейкина 1 в крысином мозге ведет к повышению показателей воспаления и в периферической крови. У обезьян внутривенное введение интерлейкина 1 ведет к повышению интерлейкина 6 в цереброспинальной жидкости. У лиц получающих лечение от гепатита С в виде интерферона альфа так же повышается уровень интерлейкина 6 в спинномозговой жидкости. Эти исследования подтверждают, что иммунные системы мозга и периферии действуют сообща. А факт того, что при депрессии у пациентов повышается уровень интерлейкина 1 в переферической крови, наводит на мысль, что воспалительные изменения в организме при депрессии происходят повсеместно. Т.к баланс Тх1 :Тх2 играет значительную роль в организме существует ряд механизмов, которые этот баланс поддерживают. Например, одно из исследований показало, что повторная стимуляция моноцитов эндотоксином вызывает изменения в хроматине с подавлением транскрипции (активации) «воспалительных» генов, когда транскрипция «антимикробных» генов выходит на первый план. Возможно, именно этот механизм поврежден при депрессии, что ведет к избыточному производству воспалительных медиаторов.

Так воспалительные явления могут вызвать психиатрические расстройства не вызывая признаков заболевания соматического
Если депрессия действительно ассоциируется с воспалением, то можно ожидать того, что подавление воспаления будет уменьшать симптомы депрессии. Экозаноиды – воспалительные медиаторы, которые обладают способностью вызывать лихорадку, расширение капилляров, и нейтрофильный хемотаксис ( нейтрофилы начинают мигрировать в место воспаления, «почувствовав» выделение этих веществ). Для синтеза некоторых веществ этой группы необходим фермент циклооксигеназа-2. Подавление этого фермента снижает интенсивность воспаления за счет того, что эйкозаноидов образуется гораздо меньше. В рандомизированом, плацебо-контрольном исследовании применения ингибитора циклооксигеназы-2 целекоксиба у больных с депрессией, получающих ребоксетин ( антидеперссант), показано, что целекоксиб был более эффективен, чем плацебо. Другой противовоспалительный препарат, используемый для лечения артритов – этанерцепт, антагонист фактора некроза опухолей. При исследовании больных, страдающих псориазом было продемонстрировано, что препарат уменьшает симптомы депрессии вне зависимости от клинической эффективности в отношении псориаза ( кожных изменений и артрита). Это исследование предполагает, что подавление фактора некроза опухолей может быть причиной ослабления депрессивной симптоматики.

Заболевания, связанные со случаями воспаления или другими иммунологическими расстройствами, включающими диабет, ИБС, болезнь Крона, ревматоидный артрит, рак, ВИЧ- инфекцию и рассеянный склероз, ассоциируются с высоким уровнем депрессивных расстройств. Например, после инфаркта миокарда 20-30% пациентов развивают симптомы депрессии. Симптомы этой депрессии отличны от классической, так как пост-инфарктная депрессия характеризуется большей утомляемостью и раздражительностью, чем просто сниженным настроением. Утомляемость и раздражительность так же присущи депрессии, вызванной применением интерферона альфа при лечении гепатита С. У больных раком утомляемость ассоциируется так же с высоким уровнем воспалительных медиаторов в крови. Так возможно, что слабость при пост-инфарктной депрессии и других заболеваниях обусловлена именно фактом воспаления. Более того, нейровегетативные симптомы депрессии, включающие утомляемость, расстройства сна и аппетита могут говорить о развитии атеросклероза. Т.к. депрессия гетерогенный синдром, важно изучать взаимосвязь между воспалением и специфическими симптомами, такими как утомляемость, сон, аппетит, нежели рассматривать депрессию, как единую конструкцию. Утомляемость и ее биологический родственник ангедония, часто не уменьшаются от применения современного лечения ингибиторами обратного захвата серотонина и это может быть вызвано тем, что воспалительно-индуцированная депрессия не отвечает на усиление активности моноаминов ( медиаторов внутри синапса). Одно из исследований показало, что возрастающая активность в области базальных ганглиев, согласуется с утомляемостью, вызванной приемом интерферона-альфа. Возможно, именно эта область и ответственна за развитие утомляемости. В будущем такие исследования помогут идентифицировать другие участки мозга связанные с развитием симптомов депрессии.

Мы рассмотрели, как депрессия связана с воспалительными явлениями на периферии и как воспалительные состояния могут вызвать депрессивные симптомы и как депрессивные симптомы могут быть уменьшены за счет уменьшения воспаления. Теперь рассмотрим, как воспалительные явления могут вызывать депрессию, влияя на синтез серотонина, метаболизм глутамата, функцию глиальных клеток и нейропластичность
Аминокислота триптофан является предшественником серотонина и мелатонина. Но кроме этого, существует и другой путь превращения триптофана. Фермент индоледамин-2,3-диоксигеназа превращает триптофан в кинуренин ( кинуреиновый путь). Когда триптофан преобразуется в кинуренин, меньше триптофана идет на образование серотонина. Это подобно уменьшению триптофана, экспериментальной парадигмы используемой для. индуцирования депрессивных симптомов у склонных к ней лиц. В глие и макрофагах выработка ИДО вызывается Тх1 цитокинами, такими, как интерферон гамма, интерлейкин 1, фактор некроза опухолей и ингибируется Тх2 цитокинами – интерлейкином 4 и 6. Так воспаление может уменьшать синтез серотонина путем активации макрофагов и индуцировать депрессию.
При интерферон-индуцированной депрессии плазматический уровень киноуреина высок, однако, пароксетин уменьшает депрессивные симптомы, без уменьшения уровня кинуренина. Предполагается, что уровень серотонина возрастает за счет его накопления в синаптической щели, а не за счет изменения метаболизма триптофана.

...Взаимодействие между воспалительными медиаторами и глутаматом имеют два направления. С одной стороны глутамат вызывает высвобождение фактора некроза опухолей микроглией в ответ на введение эндотоксина. NMDA-антагонист кетамин подавляет продукцию фактора некроза опухолей микроглией, а мемантин, еще один NMDA-антагонист, подавляет реакцию активации микроглии в ответ на воздействие эндотоксина. Так, с одной стороны, воспалительные медиаторы могут вызывать особые условия окружающей среды, повышая чувствительностьNMDA-рецептора к глутамату. С другой стороны, активация NMDA-рецептора глутаматом и хинолиновой кислотой стимулирует микроглию к выработке воспалительных медиаторов, что ведет к развитию порочного круга. В организме существует защита от такого механизма. Это астроциты. Они способны «забирать» лишний глутамат и препятствовать гибели нейронов. Они осуществляют эту функцию за счет работы аминокислотных транспортеров – белков, активно захватывающих молекулы переводящих их внутрь астроцитов. Если эти транспортеры не работают, то во вне накапливается значительное количество глутамата. Например, при рассеянном склерозе активированная глия ( производящая воспалительные медиаторы) сочетается с плохо функционирующей системой аминокислотных транспортеров. Это говорит о том, что воспалительные медиаторы, высвобождаемые микроглией, создают неблагоприятные условия для работы транспортеров, что отрицательно влияет на удаление лишнего глутамата.

Таким образом, воспалительные медиаторы могут вызвать возрастание чувствительности глутаматного рецептора с помощью различных механизмов, включая увеличение синтеза хинолиновой кислоты, увеличение высвобождения глутамата и подавления механизма, подавляющего удаление лишнего глутамата из межклеточного пространства.

...Однажды симулированная воспалительными сигналами ( эндотоксином) микроглия остается активной в течении нескольких месяцев, продолжая вырабатывать воспалительные медиаторы, включающие интерлейкин 1 и фактор некроза опухолей. Мыши, у которых недостаточно вырабатывается фермент, участвующий в синтезе интерлейкина 1, показывают менее выраженное поведение, характерное для «гриппующих», более низкую нейротоксичность. С другой стороны перепроизводство интерлейкина 1 в мозге ведет к уменьшению спонтанного поведения и аксональному повреждению. Кроме того, блокирование фермента, требующегося для синтеза интерлейкина 1, уменьшает токсичность глутамата и активацию микроглии, что предполагает необходимость интерлейкина 1 для развития токсического воздействия глутамата.

Недавние исследования показали, что если крысам вводили интерферон альфа в течении 9 недель, развивалась дегенерация серотонинэрических и норадренэргических нейронов, что показывает, что воспаление может повреждать моноаминовые структуры, работа которых так же вовлечена в развитие депрессии. Это так же дает объяснение развитию депрессии во время лечения гепатита С. Было показано, что антидепрессанты подавляют вызванное введением имунноглобулина-альфа усиление продукции интерлейкина 6. Это наводит на мысль, что возможно антидепрессанты реализуют свое действие через подавление воспалительного процесса. Так же как и переферические макрофаги нейроглия синтезирует фактор роста нервов (BDNF) и содержит рецептор к нему. BDNF играет видимо большую роль в развитии депрессии.

...Исследования показали, что у пациентов с депрессией уменьшается количество белковых фибрилл в глие, что является показателем потери астроцитов. Потеря нейроглии может ослаблять способность мозга к сопротивлению нейротоксичности и поддержанию нейротрофического статуса. Так как микроглия в основном продуцирует Тх1 медиаторы, а астроглия Тх2 медиаторы, баланс между астро- и микроглией может играть значительную роль в работе мозга. Потеря астроцитов может быть сравнена с ослаблением Тх2 противовоспалительного ответа , способного нивелировать действие Тх1 медиаторов. Так сочетание снижения нейротрофических факторов синтезируемых астроглией и высокая активность глутамата может привести к повреждению нейронов и ослаблению нейропластичности. Лечение депрессии, например антидепрессантами или электро-конвульсивной терапией, показывают возрастание нейротрофических факторов, продуцируемых глиальными клетками. Таким образом, микроглия и астроциты возможно станут новой целью для развития лечения депрессивных состояний."
Tags: biology4, psychology4
Subscribe
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

  • 73 comments